新研究表明，“蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊"疾病，如囊胞性纖維癥和老年癡呆癥，可能因人體自身對(duì)抗這種錯(cuò)誤折疊的反應(yīng)而嚴(yán)重惡化。

   研究人員檢測(cè)了幾種以慢性蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊為特征的嚴(yán)重疾病患者的細(xì)胞和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在每種情況中，一種對(duì)抗蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的細(xì)胞防御系統(tǒng)——稱為“熱休克反應(yīng)"，是過度活躍的。降低其活性可減輕疾病的癥狀，并提高現(xiàn)有治療的療效。

結(jié)果顯示，在囊胞性纖維癥中提高熱休克反應(yīng)，可能是有害的。但是科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，攜帶突變CFTR的細(xì)胞靠它們自己做出了一個(gè)過度活躍的熱休克反應(yīng)——僅僅由錯(cuò)折疊CFTR蛋白質(zhì)激發(fā)的一個(gè)反應(yīng)。當(dāng)科學(xué)家們抑制細(xì)胞內(nèi)突變CFTR的時(shí)，熱休克蛋白反應(yīng)的指標(biāo)回落到正常。

所有這些結(jié)果明確表明，減少熱休克反應(yīng)可能是有益的，因?yàn)樗鼤?huì)降低了捕獲突變CFTR的分子伴侶的活性。該研究小組很快發(fā)現(xiàn)是這樣的：抑制HSF1的活性，可降低突變CFTR的分子伴侶捕獲，這讓更多的蛋白質(zhì)到達(dá)細(xì)胞膜，從而更好地調(diào)節(jié)氯化物水平。

    在這些細(xì)胞器中，科學(xué)家用一種稱為雷公藤甲素的化合物抑制HSF1，同時(shí)應(yīng)用VX-809——一種很有前途的囊胞性纖維癥候選藥物。這兩種藥物在一起表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同作用，與VX-809治療本身相比，使疾病跡象更大幅地減少。

該小組還發(fā)現(xiàn)一個(gè)線索：一種長(zhǎng)期過度活躍的熱休克反應(yīng)，zui終可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一般折疊的常規(guī)中斷。在含有突變CFTR的細(xì)胞中（而非含有正常CFTR的細(xì)胞），一種發(fā)冷光的酶，可標(biāo)記細(xì)胞執(zhí)行正確蛋白質(zhì)折疊的能力，顯示出總折疊能力的大大降低。